Stake Land começa com a jornada de um adolescente chamado Martin (Connor Paolo), que é salvo por um misterioso caçador de vampiros chamado simplesmente de "Mister" (interpretado por Nick Damici co-escritor), depois que um vampiro masacrou sua familia. Daquele momento em diante Connor é imediatamente jogado em um mundo pós-apocalitptico onde seus inocentes dias adolescentes devem ser sacrificados para horas de treinamento anti-vampiro.
Depois de ouvir sobre um lugar chamado "New Eden", um local que se acredita estar livre de todos os vampiros, Connor e Mister embarcam em uma longa viagem para o norte, e ao longo do caminho uma freira (Kelly McGillis), uma jovem grávida (Danielle Harris), e um jovem chamado Willie (Sean Nelson), que juntos irão em busca da maravilhosa New Eden. Contudo, todos eles rapidamente descobrem que os vampiros não são os únicos seres do mal que eles têm que se preocupar.